[專家專欄 – 藥物溶出研究] 緩釋制劑釋放機(jī)理研究 (雙氯芬酸鈉緩釋片)最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。
]]>口服藥物進(jìn)入體內(nèi)后進(jìn)行崩解、溶出和吸收是一個(gè)動(dòng)態(tài)和連續(xù)的過(guò)程。在藥物研發(fā)的過(guò)程當(dāng)中，需要通過(guò)體外溶出實(shí)驗(yàn)?zāi)M這些體內(nèi)的生理過(guò)程，以反映藥物在體內(nèi)行為的變化。而緩釋制劑在口服后，需按要求緩慢地釋放藥物，進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）研究，才能保證藥物在體內(nèi)的溶出釋放可控，但因?yàn)榫忈屩苿┑奶匦裕M(jìn)行準(zhǔn)確的溶出度測(cè)定，先進(jìn)的儀器和方法就至關(guān)重要。
目前，常規(guī)的溶出度測(cè)定方法（例如：槳法和籃法等等）在藥物溶出研究方面尚有很多不足，而流池法具有特殊的流體動(dòng)力學(xué)及其靈活性，多種制劑都能廣泛應(yīng)用，尤其在緩釋制劑的研發(fā)上顯示出了極大的優(yōu)勢(shì)，美國(guó)藥典收錄了流池法作為四法，而中國(guó)藥典2020版也已經(jīng)新增了流池法溶出度測(cè)試法，成為了籃法、槳法等方法以外的最新溶出度測(cè)試策略。
溶出度測(cè)定 –?緩釋制劑釋放機(jī)理研究 (雙氯芬酸鈉緩釋片)?
Dissolution Technology曾發(fā)表一篇文獻(xiàn)，研究了使用流池法進(jìn)行雙氯芬酸鈉緩釋片劑的溶出度篩選方法。文獻(xiàn)當(dāng)中使用了流池法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，比較了流速和不同尺寸的流池以及載樣方式對(duì)緩釋片劑釋放度的影響，找出了雙氯芬酸鈉緩釋片最佳的釋放條件后，建立了體外釋放度測(cè)試，平行考察了諾華兩個(gè)不同產(chǎn)地生產(chǎn)的參比制劑，以及埃及本地生產(chǎn)的仿制藥，得到的溶出曲線顯示了不同產(chǎn)品的釋放結(jié)果。
從流池法溶出度測(cè)試的結(jié)果可以看到，參比制劑和仿制藥有明顯的差異。最下面的兩條溶出曲線，是兩個(gè)參比制劑的體外釋放結(jié)果，一個(gè)是歐洲上市的，一個(gè)是埃及本地上市的。雖然它們有一定的區(qū)別，但是它們的釋放曲線，可以看作是一個(gè)零級(jí)釋放的曲線，證明它們是緩釋效果非常好的處方。但是，埃及本地生產(chǎn)的處方的釋放行為并沒(méi)有顯示出緩釋的釋放機(jī)理，跟參比有很大的差異，這個(gè)釋放行為的巨大差異，肯定也會(huì)帶來(lái)體內(nèi)吸收行為很大的改變。研究也證明了以流池法進(jìn)行溶出度測(cè)定，能很好的判別緩釋制劑之間的釋放度差異。
流池法克服了一些籃法、槳法等傳統(tǒng)溶出度測(cè)試法的局限性，例如介質(zhì)飽和、槳旋轉(zhuǎn)時(shí)造成的物理影響、容易堵塞等等問(wèn)題，尤其是對(duì)于一些緩釋劑和難溶制劑，更靈活的溶出度測(cè)試法是必然的手段。同時(shí)，流池法溶出度測(cè)試的可重復(fù)性和可重現(xiàn)性已經(jīng)在多項(xiàng)文獻(xiàn)研究中等到證實(shí)，目前除了對(duì)于一些傳統(tǒng)制劑的應(yīng)用，很多新型制劑的研究文獻(xiàn)當(dāng)中也都應(yīng)用了流池法，尤其是SOTAX CE7smart流池法溶出度測(cè)定系統(tǒng)，為流池法的實(shí)際應(yīng)用提供了強(qiáng)大的支持，對(duì)于藥物研發(fā)必然有很大的優(yōu)勢(shì)。
參考資料：
Laila H. Emara et al. (2009). Investigation of the Effect of Different Flow-Through Cell Designs on the Release of Diclofenac Sodium SR Tablets. Dissolution Technology. May 2009.
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]]>如何增加口服固體制劑的 BE 成功率？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化應(yīng)用一致性評(píng)價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。
]]>近年來(lái)，不少制藥機(jī)構(gòu)對(duì)于固體制劑的溶出度測(cè)試投入了相當(dāng)大的精力，卻礙于其復(fù)雜性，以致一直未能通過(guò)一致性評(píng)價(jià)并把藥物推出市場(chǎng)。
雖然，目前部分產(chǎn)品的溶出測(cè)試順利 “過(guò)關(guān)”，但仍有不少產(chǎn)品在生物等效性 (BE) 的實(shí)驗(yàn)中 “徘徊不前”，意味著藥企相關(guān)領(lǐng)域存在著難以逾越的困境，特別是定量采購(gòu)政策的落地，使得不少藥企轉(zhuǎn)而投入到附加值更高的 “高端制劑” 上，無(wú)疑又增加了藥物研發(fā)的困難性和復(fù)雜性。
01. 投入資金高
BE?(生物等效性)?試驗(yàn)需投入大量資金，不同品種的測(cè)試所花費(fèi)高達(dá)幾十萬(wàn)到幾千萬(wàn)不等，近年來(lái)更是成倍翻漲，加上固體制劑的一致性評(píng)價(jià)難度極高，一旦出現(xiàn)試驗(yàn)失敗，便需要另外投入更多資金繼續(xù)測(cè)試。
02. 花費(fèi)大量精力、時(shí)間
是什么原因?qū)е?BE?(生物等效性)?測(cè)試進(jìn)展停滯不前呢？終其原因，在于沒(méi)有找到關(guān)鍵的溶出曲線。
在仿制藥研發(fā)的過(guò)程中，選取合適的測(cè)試手段去對(duì)比自研處方和參比制劑的異同是仿制藥開(kāi)發(fā)中常用的測(cè)試手段。由于固體制劑的體外溶出度測(cè)試能部分有效地反映藥物體內(nèi)的行為，因此是仿制藥在篩選處方和工藝中的有效方法。而能夠有效反饋?zhàn)灾铺幏脚c參比制劑在溶出中的細(xì)微差別，結(jié)合體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)知識(shí)進(jìn)行分析，才能有效地找到體外那條關(guān)鍵的曲線。
流池法
幫助提升口服制劑的 BE 成功率
RLD – 參比制劑
S – 自研藥樣品
美國(guó)藥典第 4 法 (USP 4) —— 流池法的應(yīng)用，為科研人員在仿制藥開(kāi)發(fā)的過(guò)程提供了更為有利的條件。如上圖所述，某 pH 依賴型的 BCSII 類自研產(chǎn)品，在嘗試了槳法多個(gè)介質(zhì)條件后，預(yù) BE 仍然失敗了。
在運(yùn)用流池法后，一次實(shí)驗(yàn)過(guò)程采用 3 種溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)體外自研樣品比參比釋放更慢的情況，這與體內(nèi)藥物的釋放趨勢(shì)正好一致。而國(guó)外上市的相同仿制樣品，顯示其參比制劑相似性良好，從而更加說(shuō)明流池法具有更優(yōu)的判別結(jié)果。
流池法，以恒定的速率去溶解藥品，有效模擬了人體體內(nèi)藥物溶解后被有效吸收的情況，并能表征體內(nèi)不同消化部位 pH 的變化情況，因而能更真實(shí)、準(zhǔn)確地反映藥物在人體體內(nèi)的溶出情況。而設(shè)備精密的構(gòu)造讓科研人員得到更精準(zhǔn)的測(cè)試結(jié)果，因此可降低體外的溶出度試驗(yàn)與 BE 測(cè)試結(jié)果不一致的情況。因此，如果以流池法作為篩選處方或工藝的主要手段，可以大幅度減少資金預(yù)算、時(shí)間及精力。
力揚(yáng)提供 Sotax CE 7smart (USP 4) 流池法溶出儀
為口服制劑的 BE 成功率再增“磚瓦”！
Sotax CE 7smart 溶出儀是專為難溶和緩釋藥物制劑型設(shè)計(jì)，也支持對(duì)固體制劑及多種制劑如微球、脂質(zhì)體、納米、軟膠囊、栓劑、微丸、緩控釋膠囊 / 片劑等的溶出度測(cè)試。其滿足流池法規(guī)定的介質(zhì)流速、流動(dòng)、溫度等要求，助力科研人員更快捷、精準(zhǔn)獲取符合人體體內(nèi)流體動(dòng)力學(xué)模式的溶出曲線；同時(shí)，CE 7smart 溶出儀能實(shí)現(xiàn)整個(gè)溶出過(guò)程自動(dòng)化，避免了傳統(tǒng)測(cè)試模式所耗費(fèi)的精力、時(shí)間等缺陷，提高固體制劑通過(guò)一致性評(píng)價(jià)檢測(cè)的成功率。
在過(guò)去 2 年里, 力揚(yáng)成功利用 CE 7smart 流池法溶出儀比對(duì) 40 多個(gè) BE 失敗的產(chǎn)品, 顯示了 85% 以上的有效性，即找到了處方與參比的差異。最理想的一個(gè)案例是調(diào)整了 2 個(gè)實(shí)驗(yàn)條件，就找到了 BE 失敗批次與參比之間的顯著性差異，而原有方法做了幾十上百條曲線仍然沒(méi)有區(qū)分。最后客戶結(jié)合實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象分析，很快調(diào)整了處方后，重試預(yù) BE 成功。
不要讓一致性評(píng)價(jià)檢測(cè)成為固體制劑溶出度測(cè)試的絆腳石。力揚(yáng)推薦 Sotax CE 7smart (USP 4) 溶出儀，助力提高 BE 成功率！
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