不同工藝下的納米混懸劑，受其處方成分差異、API粒徑分布、晶型等影響，溶出行為可能有差異。

因此，溶出實(shí)驗(yàn)也是納米混懸劑研究的重要手段。那么，不同制劑工藝下得到的不同批次納米混懸劑，我們該如何測試它們的溶出行為是否有明顯差異？溶出度測試應(yīng)該如何進(jìn)行？

從混懸劑溶出實(shí)驗(yàn)的角度看，使用槳法，直接將混懸劑投到溶出杯進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，似乎是可行的方案。的確，槳法也是混懸制劑中比較常用的方法，但當(dāng)中可能存在一些問題，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，下面列舉一個例子：

槳法?– 用移液槍移取一定體積的混懸劑，加入溶出杯中

在槳法的溶出度實(shí)驗(yàn)下，納米混懸劑的樣品釋放速度過快，無法比較不同批次樣品的溶出差異。仔細(xì)思考槳法的溶出實(shí)驗(yàn)過程，我們可以找出當(dāng)中的問題：

• 移液槍移取納米混懸劑，6個平行樣品，加樣的時(shí)候6杯的加樣有時(shí)間差，樣品的溶出在混懸劑與溶出介質(zhì)接觸時(shí)已經(jīng)開始；

• 納米混懸劑加入到溶出杯時(shí)的高度、位置可能出現(xiàn)差異，影響溶出結(jié)果；

• 小體積的納米混懸劑一下子加入到比較大體積的溶出介質(zhì)中，可能瞬間已完全溶出；

• 納米混懸劑分散在溶出介質(zhì)中，可能在取樣時(shí)，把沒溶出的樣品取走，影響溶出結(jié)果。

流池法?– 混懸劑被載入流通池，以閉環(huán)系統(tǒng)完成實(shí)驗(yàn)

除了槳法，當(dāng)然我們可以考慮使用流池法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。流池法是《中華人民共和國藥典2020版》新增的方法，因其靈活性和適用范圍廣泛，在混懸劑的溶出研究中也適用。而流池法的閉環(huán)系統(tǒng)，尤其適用于緩慢釋放的樣品，讓樣品慢慢溶出。

從流池法的結(jié)果中看出，納米混懸劑緩慢溶出，不同的納米混懸劑溶出有差異。相比于槳法，流池法有以下優(yōu)勢：

• 納米混懸劑被載入流通池中，加樣位置相對固定；

• 納米混懸劑在實(shí)驗(yàn)開始后才與溶出介質(zhì)接觸，才開始溶出的過程；

• 納米混懸劑可以被濾膜阻擋在流通池中，溶出過程在流通池中發(fā)生；

• 流通池池子體積較小，并且在溶出原理上其動力更溫和，能得到較緩慢的溶出曲線。

一篇發(fā)布在Molecular Pharmaceutics的文獻(xiàn)[1]，也利用流池法進(jìn)行了納米混懸劑的體外釋放度研究。在溶出過程中，納米混懸劑被裝載在流通池中的，已溶出的API可以透過濾膜流出流通池，而沒有溶出的API則被阻擋在流通池里繼續(xù)溶出。

對流池法方法進(jìn)行優(yōu)化后，可以進(jìn)行不同樣品的溶出實(shí)驗(yàn)，有效對比溶出行為的差異。

從以上可以看到，流池法在混懸劑的溶出度研究中有一定的優(yōu)勢。以流池法進(jìn)行納米混懸劑的溶出度實(shí)驗(yàn)，可以更真實(shí)地反映混懸劑的釋放行為，提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。如果在做混懸劑的溶出實(shí)驗(yàn)上碰到問題了，可以嘗試一下流池法，或許有意外的收獲。

文獻(xiàn)引用：

[1] Rudd ND, Reibarkh M, Fang R, Mittal S, Walsh PL, Brunskill APJ, Forrest WP. Interpreting In Vitro Release Performance from Long-Acting Parenteral Nanosuspensions Using USP-4 Dissolution and Spectroscopic Techniques. Mol Pharm. 2020 May 4;17(5):1734-1747.

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溶出度研究 | 納米混懸液的溶出度測試最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

高端仿制 / 復(fù)雜制劑 / 改良型新藥 / 創(chuàng)新藥無疑是近年來化學(xué)制藥的熱門話題。集采的 “高門檻準(zhǔn)入，以量換價(jià)”，讓很多制藥企業(yè)在低端仿制的磨礪之后，又跨上一個更高的臺階，逐夢高端仿制、改良與創(chuàng)新。毫無疑問，這終將是一場企業(yè)與企業(yè)之間市場定位與科研技術(shù)力量的對決。

面對更為復(fù)雜的制劑形態(tài)，快速定位藥物研發(fā)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，無疑是加速處方和工藝研發(fā)進(jìn)程的有效手段。溶出度測試作為體外篩選工具，在世界各國藥品研發(fā)中備受青睞。而流池法作為中國藥典 2020 版新增溶出測定方法，由于其方法的靈活性及有別于其它法定方法的特殊流體動力學(xué)，可適應(yīng)藥物劑型的變化發(fā)展，配合不斷升級轉(zhuǎn)變的研發(fā)方向，從原料 API 入手，層層剖析制劑工藝過程溶出的變化情況，鎖定關(guān)鍵影響因素。

NEWS

會議: 藥物 CMC 國際高峰論壇 2020 · 廣州

日期: ?1 月 20 – 21 日

地點(diǎn): ?廣州陽光酒店

力揚(yáng)企業(yè)將攜手瑞士 SOTAX 公司在即將舉行的?[藥物 CMC 國際高峰論壇 2020 · 廣州]?亮相，同時(shí)會派出其藥物研發(fā)專家? —? 趙宇女士為客戶分享流池法溶出度測試輔助復(fù)雜制劑的開發(fā)與研究報(bào)告，內(nèi)容涵蓋 2020 版中國藥典新增流池法解讀、流池法原理及案例分析，從經(jīng)典難溶口服固體制劑、固體分散劑到高端注射劑 (微球、脂質(zhì)體、納米混懸劑) 為您詳解各類制劑溶出開發(fā)的難點(diǎn)與要點(diǎn)。

#報(bào)告詳情

《流池法溶出度測試輔助復(fù)雜制劑的開發(fā)與研究》

嘉賓:? ? ?趙宇女士 (力揚(yáng)企業(yè) – 業(yè)務(wù)發(fā)展總監(jiān))

日期:? ? ?1 月 20 日

時(shí)間:? ? ?早上 11:00 – 11:30

會場二: 復(fù)雜制劑工藝與改良型創(chuàng)新

此外，力揚(yáng)會在場外設(shè)置展臺?(展位號: C-03)，為大家提供免費(fèi)咨詢，有興趣了解更多信息，歡迎蒞臨查詢。

雖然流池法在 2020 年才正式納入為中國藥典的新增的溶出方法，但它早已在歐美等世界市場已廣受接納。瑞士 SOTAX 溶出設(shè)備便是一個好例子, 旗下的 CE 7smart 是首臺兼容流池法的溶出度系統(tǒng)，而作為中國的總代理，力揚(yáng)企業(yè)一直與他們緊密合作，多年來為客戶提供流池法測試技術(shù)及專業(yè)顧問服務(wù)，深受客戶歡迎。

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運(yùn)用流池法技術(shù) 助力高端藥物研發(fā)最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

在仿制藥研發(fā)的過程中，體外溶出試驗(yàn)非常關(guān)鍵，尤其是面對復(fù)雜注射劑的溶出測試，更是難上加難。

針對“復(fù)雜注射劑的溶出測試”，由于其體外溶出 / 釋放度的測定方法具有一定的特殊性，因此難題一直困擾著無數(shù)醫(yī)學(xué)和科研人員。直至去年，密歇根大學(xué)的唐潔聯(lián)合美國 FDA 和其他研究人員，在進(jìn)行兩性霉素 B 脂質(zhì)體溶出測試時(shí)，發(fā)現(xiàn)通過流池法可以成功作為制藥的工藝開發(fā)和質(zhì)量研究之有效方法。

那么，什么是復(fù)雜注射劑的溶出測試？其研發(fā)真的很難嗎？在此，我們?yōu)槟灰黄饰觥?/p>

1. 什么是復(fù)雜 / 特殊注射劑？

根據(jù)國家藥監(jiān)局綜合司在 2019 年 10 月對外發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》，定義了特殊注射劑是指脂質(zhì)體、微球、靜脈乳、混懸型注射劑等，并在其關(guān)鍵質(zhì)量屬性中要求考察體外溶出 / 釋放行為。

簡單地說，以注射途徑給藥的非均相體系，如納米制劑、蛋白微球、脂質(zhì)體、微乳 / 納米乳、環(huán)糊精包合物等，均可歸類為復(fù)雜注射劑。

這些體系有一個共同特征，就是非均相，與我們平時(shí)看到的均相體系（如：溶液）不同。

2. 復(fù)雜注射劑的溶出測試有多難？

對于這類注射劑的研發(fā)，往往不是因?yàn)椤靶枰焖倨鹦А?，而在于其生物利用度低或者希望達(dá)到緩釋的目的。

正因如此，大部分緩控釋，雖然看上去是液體，實(shí)際上常常需要通過“固體”實(shí)現(xiàn)，而這也是溶出測試中最難實(shí)現(xiàn)的一點(diǎn)。

不同制劑開發(fā)難點(diǎn)不一，但都是非常難溶的前藥、或口服生物利用度極低，更不用提及這類型制劑產(chǎn)業(yè)化量產(chǎn)的同時(shí)，還要保證長期穩(wěn)定性。可見，復(fù)雜注射劑一直是制藥發(fā)展中極為艱難的突破點(diǎn)。

通過密歇根大學(xué)的唐潔和美國 FDA 的共同努力下，終于從兩性霉素?B?的體外釋放度測試中, 發(fā)現(xiàn)流池法能有效表達(dá)工藝的異同，并且表征藥物釋放速率與動物 / 人體內(nèi)毒性 / 有效性之間的關(guān)系，因而成功建立有效的體外釋放度測試方法，對仿制藥開發(fā)尤為關(guān)鍵。同時(shí)從實(shí)驗(yàn)中，成功以流池法作為測試手段，有效區(qū)分不同種類的兩性霉素產(chǎn)品及制備工藝的脂質(zhì)體，并對仿制品進(jìn)行了質(zhì)量評估。

力揚(yáng)攜 SOTAX CE 7smart 溶出儀

助力對脂質(zhì)體的溶出測試

SOTAX CE 7smart 溶出儀滿足流池法規(guī)定的流速和溫度要求，適用于固體制劑溶出度測試，也便于科研人員快速得到精準(zhǔn)的測試數(shù)據(jù)與結(jié)果，為臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等相關(guān)領(lǐng)域克服復(fù)雜注射劑的測試難點(diǎn)，并節(jié)省更多投入資金、時(shí)間和精力。

欲了解更多脂質(zhì)體類型藥物體外釋放度的相關(guān)信息，歡迎聯(lián)系力揚(yáng)技術(shù)服務(wù)團(tuán)隊(duì)。我們在多種制劑：微球、脂質(zhì)體、納米、軟膠囊、栓劑、微丸、緩控釋膠囊 / 片劑等溶出度測試中均擁有豐富經(jīng)驗(yàn)，并竭誠為您提供合同技術(shù)服務(wù)，以及完善的設(shè)備技術(shù)一體化服務(wù)。

流通池技術(shù)克服復(fù)雜注射劑的溶出測試最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

親脂性制劑 API 極其難溶、重現(xiàn)性差、RSD 大？最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

45°C 升溫測試，完美擬合 37°C 條件下的釋放曲線，并大大縮短測試周期，加速研發(fā)和質(zhì)控進(jìn)程。

(International J. of Pharmacuetics, 2011)

加速實(shí)驗(yàn)——微球釋放的核心最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

市場不同類型兩性霉素 B 產(chǎn)品（脂質(zhì)體、膠束、膠束 + 脂質(zhì)體混合物）有效區(qū)分剖析不同工藝脂質(zhì)體，有利于仿制產(chǎn)品開發(fā)。

(European J. of Pharmacuetics and Biopharmacuetics, 2019)

脂質(zhì)體如何檢測釋放度?最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

槳法 50rpm，5min 所有處方工藝產(chǎn)品 100% 溶出。

優(yōu)化方法后，凸顯處方工藝差異。

?(?AAPS PharmSciTech?, ?2017?)?

緩釋納米晶溶出太快?最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。

發(fā)布日期: 2017 年 10 月25 日

非胃腸型長效緩控釋制劑，例如微球、脂質(zhì)體、植入制劑、藥物洗脫支架等，是近年來藥物制劑的熱門話題之一，在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)上都扮演著很重要的角色。據(jù)悉，該類制劑的種類和研發(fā)預(yù)計(jì)還會持續(xù)增長，這也是由長效性的緩控釋制劑的功能強(qiáng)大、作用面廣所導(dǎo)致的。

長效性的緩控釋制劑的功能：

1.大大降低給藥次數(shù)，特別是對于治療周期長的疾病，例如癌癥等都有著良好的緩控作用。

2.解決了部分藥物在消化道內(nèi)難分解的問題，例如蛋白質(zhì)多肽類。

3.讓基因型藥物從研發(fā)走向臨床。

4.幫助藥物送到體內(nèi)特定的靶點(diǎn)。

非胃腸型長效緩控釋制劑最大的特點(diǎn)就是釋放周期長，短數(shù)周、長數(shù)月。所以為了保證藥物的安全和效果，就需要選擇合適的體外溶出度方法來優(yōu)化處方，從而控制質(zhì)量。但是，藥品的質(zhì)量控制是有現(xiàn)成的法規(guī)或方法是可以參考的，不過截止目前為止，微球類緩控釋制劑，的確還沒有明確的法規(guī)和方法可以提供。

所以，各國的相關(guān)部門，其中包括有美國藥學(xué)協(xié)會（AAPS），國際藥學(xué)聯(lián)合會（FIP），歐洲藥學(xué)協(xié)會（EUFEPS），美國藥典(USP)，歐洲藥典（EP）等都專門組織工作進(jìn)行了廣泛的討論，推薦使用法規(guī)中規(guī)定的方法，或改進(jìn)的法規(guī)方法來進(jìn)行體外的溶出度測試。

在早些時(shí)期，美國康涅狄格大學(xué)Danie J. Burgess課題組就對該類制劑進(jìn)行了多項(xiàng)研究，他們分別測試了地塞米松微球、地塞米松脂質(zhì)體、維思通微球等多個產(chǎn)品的體外溶出。然后運(yùn)用加速實(shí)驗(yàn)的方法，來改善產(chǎn)品質(zhì)量控制的周期。測試時(shí)間從幾十天降低到幾天，快速地實(shí)現(xiàn)處方的優(yōu)選和最后產(chǎn)品的質(zhì)量控制，為進(jìn)一步加速法規(guī)指南的出臺提供了可參考的依據(jù)。

非胃腸型長效緩控釋制劑的開發(fā)與制備，無疑為人類醫(yī)學(xué)帶來了福音。但是科學(xué)往往就是如此，經(jīng)過不斷地研發(fā)，經(jīng)過時(shí)間的沉淀，最后得出一個最正確的答案。科學(xué)是人類的交通工具，能使人類走得更快、走得更遠(yuǎn)。但是醫(yī)學(xué)卻是人類的保護(hù)傘，如果缺少了這個保護(hù)傘，人類的旅途，又能走到何處呢？

醫(yī)學(xué)新寵兒：非胃腸型長效緩控釋制劑最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動化應(yīng)用一致性評價(jià)丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。