結(jié)晶工藝開(kāi)發(fā)中的溶劑選擇
溶劑的選擇對(duì) API 結(jié)晶工藝開(kāi)發(fā)至關(guān)重要，對(duì)產(chǎn)品的純度、晶型、形貌、工藝的收率、體積效率皆有重大影響。在結(jié)晶工藝開(kāi)發(fā)中，需要建立合理的流程，對(duì)溶劑進(jìn)行高效篩選。
—— 余姝 (蘇州晶云藥物科技 – 高級(jí)研究員)
01 溶劑對(duì) API 產(chǎn)品和工藝的影響
在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，結(jié)晶工藝貫穿于整個(gè) API 的分離與合成。其中，結(jié)晶工藝開(kāi)發(fā)中溶劑的選擇至關(guān)重要，它影響產(chǎn)品的化學(xué)純度、固態(tài)形式(晶型)、固態(tài)屬性 (顆粒屬性)。
對(duì)化學(xué)純度的影響
根據(jù) ICH 指導(dǎo)原則，溶劑有其 “天然屬性”，分為三類(lèi)。當(dāng)我們選擇某種溶劑時(shí)，已經(jīng)確定了它在產(chǎn)品中的最高殘留限。
通過(guò)溶液結(jié)晶可以除雜，但如果溶劑使用不當(dāng)，也會(huì)產(chǎn)生不需要的雜質(zhì)。例如，在常見(jiàn)的磺酸體系中，如果用醇做溶劑，可能會(huì)產(chǎn)生磺酸酯雜質(zhì)。因此，一開(kāi)始選擇溶劑的時(shí)候，需要充分考慮它對(duì)產(chǎn)品化學(xué)純度的影響。
對(duì)固態(tài)形式 (晶型) 的影響
一些 API 在特定的溶劑中可以形成溶劑合物，可能對(duì)開(kāi)發(fā)無(wú)水晶型和水合物造成干擾。
在開(kāi)發(fā)某一個(gè) API 的結(jié)晶工藝時(shí)，首先需要確定目標(biāo)晶型。有些 API 存在不止一種晶型，通過(guò)梳理晶型轉(zhuǎn)化關(guān)系圖，可以避開(kāi)干擾溶劑 (可以形成溶劑化合物的溶劑)，縮小溶劑篩選范圍。
針對(duì)水合物的開(kāi)發(fā)，需要研究它與無(wú)水晶型或水合物的關(guān)鍵水活度，從而確定溶劑中合適的水含量范圍。對(duì)于無(wú)水晶型的開(kāi)發(fā)，除了考慮水合物的影響外，還需關(guān)注目標(biāo)晶型與其他無(wú)水晶型的關(guān)系：?jiǎn)巫冞€是互變，從而確定合適的結(jié)晶溫度。
對(duì)物料固體屬性的影響
溶劑是影響晶體形貌的重要因素之一。
通過(guò)晶體生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)，可以觀(guān)察到不同種類(lèi)的溶劑會(huì)對(duì)晶體的大小、形貌產(chǎn)生影響。有時(shí)候溶劑比例的變化，也會(huì)對(duì)晶體形貌產(chǎn)生影響。
02 溶劑篩選案例分享
案例一：顆?？刂?/span>
背景
已有實(shí)驗(yàn)篩選數(shù)據(jù)，晶型轉(zhuǎn)化關(guān)系研究充分，目的改善顆粒大小，提高產(chǎn)品的堆密度。
篩選溶劑的流程
- 針對(duì)目標(biāo)晶型，前期根據(jù)晶型關(guān)系轉(zhuǎn)化圖，避開(kāi)不需要的溶劑。
- 根據(jù)溶解度結(jié)果，篩選出 8 種溶劑，進(jìn)行晶體生長(zhǎng)評(píng)估，從中確定 4 種候選溶劑。
- 針對(duì) 4 種候選溶劑，進(jìn)行溶液穩(wěn)定性評(píng)估，結(jié)合溶劑種類(lèi) (2 種 2 類(lèi)和 3 類(lèi)溶劑)，最終優(yōu)先選擇了 2 種 3 類(lèi)溶劑。
- 針對(duì)候選的 2 種 3 類(lèi)溶劑，進(jìn)一步做了溶解度和結(jié)晶實(shí)驗(yàn)，最終選擇了 1 種更經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的溶劑。
- 確定完溶劑體系后，進(jìn)行結(jié)晶工藝開(kāi)發(fā)和優(yōu)化。
案例二：晶型控制
背景
某化合物，前期已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 11 種晶型，目標(biāo)是開(kāi)發(fā)其中一種無(wú)水晶型的結(jié)晶工藝。前期研究數(shù)據(jù)有限，沒(méi)有晶型關(guān)系轉(zhuǎn)化圖，為溶劑篩選增加了難度。
篩選溶劑的流程
- 對(duì)常用的 2 類(lèi)和 3 類(lèi)溶劑，進(jìn)行溶解度測(cè)定，得到正溶劑、反溶劑信息，再進(jìn)行晶型穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。
- 設(shè)計(jì)了反溶劑添加實(shí)驗(yàn)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)目標(biāo)晶型，實(shí)驗(yàn)陷入困境。
- 通過(guò)前期研究資料，了解到目標(biāo)晶型是在乙腈體系制備得到。同時(shí)發(fā)現(xiàn)乙腈體系濕品為一種新晶型，晾干后轉(zhuǎn)為目標(biāo)晶型，推測(cè)目標(biāo)晶型為 desolvate。該晶型與乙腈有溶劑依賴(lài)性，選擇乙腈為溶劑。
- 若項(xiàng)目開(kāi)發(fā)時(shí)已知目標(biāo)晶型的晶型屬性，在后續(xù)溶劑選擇中可以直接確定乙腈，不需要進(jìn)行溶劑篩選工作，可以大大縮短項(xiàng)目周期，節(jié)省成本。
- 應(yīng)用?Technobis Crystal16?, 很快地測(cè)定了在乙腈體系下的溶解度曲線(xiàn)和亞穩(wěn)態(tài)區(qū) (mszw)。
- 根據(jù)獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)了降溫結(jié)晶實(shí)驗(yàn)，理想地獲得了目標(biāo)晶型。
Technobis Crystal16 高通量結(jié)晶實(shí)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)
- 小工作體積：0.25 – 1ml 級(jí)反應(yīng)，節(jié)省原料;
- 多反應(yīng)平行：16 個(gè)平行反應(yīng)器，4 個(gè)平行 / 獨(dú)立模塊;
- 非侵入式濁度探頭：實(shí)時(shí)濁度測(cè)定，避免交叉污染;
- 高輸出信息：快速繪制溶出曲線(xiàn)，亞穩(wěn)區(qū)寬度;
- 緊湊臺(tái)式設(shè)計(jì)：體積小巧，節(jié)約實(shí)驗(yàn)室空間。
03 篩選溶劑的流程總結(jié)
