從研發(fā)和質(zhì)量控制的實驗室數(shù)字化，Merck 用了什么秘密武器？
藥物研發(fā)的科學(xué)方法通常分為假設(shè)、實驗和分析這三方面的循環(huán)。在實驗和分析環(huán)節(jié)，常常涉及許多繁雜的工序和參數(shù)，令人無比抓狂。目前，很多制藥企業(yè)已經(jīng)開始著手將實驗過程自動化，并采用自動化分析方法來測試實驗結(jié)果。
今天，我們就以 Chemspeed 自動化解決方案為例，看看國際藥研巨頭默克 (Merck) 是如何實現(xiàn)從研發(fā)到質(zhì)控的一站式自動化服務(wù)。
關(guān)于默克
默克集團 (Merck KGaA) 創(chuàng)建于 1668 年，擁有約 350 年歷史，總部位于德國達姆施塔特市 (Darmstadt)，該集團主要致力于創(chuàng)新型制藥、生命科學(xué)以及前沿功能材料技術(shù)，并以技術(shù)為驅(qū)動力，為患者和客戶創(chuàng)造價值。
多年來，默克也在實驗室自動化領(lǐng)域不斷探索。在 Merck 與 University of British Columbia 的合作項目中，通過 Chemspeed 自動化工作站，Merck 構(gòu)建了一套可進行自主反應(yīng)優(yōu)化的閉環(huán)系統(tǒng)，體驗了一把自動化實驗領(lǐng)域的高級凡爾賽。
“我們每天都在用這套系統(tǒng)進行大量的高通量實驗和反應(yīng)優(yōu)化工作”
— Merck 副首席科學(xué)家, UBC 的博士生
研發(fā)前期面臨的挑戰(zhàn)
通過和 AI 運算法進行集成，Merck 在 Chemspeed 平臺配置了在線 HPLC 進樣閥，以此來進行反應(yīng)產(chǎn)物的在線分析，并開發(fā)了一個輕量的 Python 工具，將反應(yīng)優(yōu)化算法和反應(yīng)平臺及分析設(shè)備連接起來，建立了一套閉環(huán)系統(tǒng)。
Melodie 和她的團隊選擇了 Pd 催化 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)來驗證該套系統(tǒng)，這類反應(yīng)是藥物研發(fā)中的一個基礎(chǔ)反應(yīng)，但卻及其重要。在反應(yīng)選擇性上，Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)一直面臨著很大的挑戰(zhàn)，因為反應(yīng)過程除了受催化劑配體影響之外，還受其他連續(xù)參數(shù)的影響，所以，對于 Chemspeed 系統(tǒng)，這是一個包含使用 “分類連續(xù)參數(shù)” 的完美多變量優(yōu)化挑戰(zhàn)。
實驗內(nèi)容從一個 Pd 前驅(qū)體和磷配體開始，反應(yīng) 2 小時，篩選 5 個變量。Melodie 和她的團隊不僅配置算法優(yōu)化來最大化 E 構(gòu)型產(chǎn)物的產(chǎn)率，同時也最小化 Z 構(gòu)型產(chǎn)物的產(chǎn)率及催化劑負(fù)載量、偶聯(lián)劑用量，篩選方案涉及共計 120 個實驗。
Chemspeed 自動化 – 科技感十足，震驚實驗人員
Chemspeed 平臺可不間斷地運行實驗任務(wù)，無需人工干預(yù)。另一個有趣的特點是，Chemspeed 還可連接自然語言處理功能，幫助實驗團隊輕松地控制流程，對于實驗人員來說，擁有這樣的高科技，是令人驚喜的福利。
通過 Chemspeed 平臺，Melodie 團隊成功確定了獲得 65% 產(chǎn)率目標(biāo)產(chǎn)物的條件，但實驗過程中因為使用了 DPPF (1,1′ -雙 (二苯基膦) 二茂鐵) 這種高選擇性的配體，使得實驗成功必然性增高，所以團隊又提出了更嚴(yán)苛的實驗方案，來全面印證整套系統(tǒng)的使用性能。
在 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)化閉環(huán)系統(tǒng)的過程中，Melodie 團隊了解到系統(tǒng)的分類參數(shù)選擇是這項優(yōu)化成功的關(guān)鍵，他們也很有興趣將 Chemspeed 平臺應(yīng)用于其他多變量優(yōu)化挑戰(zhàn)中。
猶他大學(xué) Sigma 課題組應(yīng)用 – Chemspeed 工作站效果顯著
在 Melodie 團隊的研究基礎(chǔ)上，猶他大學(xué) (University of Utah) 的 Sigma 課題組利用價鍵理論和配位場理論對配體的電子結(jié)構(gòu)進行探索，并利用主成分分析法將 365 個商品化磷配體的幾百個配體的電子參數(shù)進行降維簡化到幾個關(guān)鍵的主要成分。
注: 主成分分析 (principal components analysis，PCA) 又稱主分量分析，主成分回歸分析，旨在利用降維的思想，把多指標(biāo)轉(zhuǎn)化為少數(shù)幾個綜合指標(biāo)。
Sigma 課題組的 Toby 對首批四個主成分進行了 k 均值聚類，生成了 24 個聚類，這里用顏色表示 (如下圖)。課題組從每個聚類中選取一個配體，進一步改善實驗設(shè)計，降低 ArBA 作為影響因素和響應(yīng)的值，提高了迭代次數(shù)，從 120 到 192。修改配體組合后，從視圖上可以看到，有一個配體效果非常好。第 161 次迭代實驗結(jié)果目標(biāo)產(chǎn)物達到了 73% 的產(chǎn)率，選擇性從 1.5:1 提高到 2.5:1。
本篇文章根據(jù)以下網(wǎng)站內(nèi)容整理：https://www.chemspeed.com/video/data-science-driven-autonomous-reaction-optimization-by-ubc-merck-co-inc-and-chemspeed/
未來，自動化將越來越成為人類的幫手，給研發(fā)人員帶來便捷和愉悅，Chemspeed 從研發(fā)到質(zhì)控雙重護航，在實驗室自動化領(lǐng)域，給客戶帶來全新的升級體驗。
實驗人員只需通過調(diào)整參數(shù)，復(fù)雜的實驗就能馬上做起來，結(jié)果還比手工操作更為精準(zhǔn)、優(yōu)秀，這樣的設(shè)備，誰不想立馬擁有呢？
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