拆解 Procos 加速 API 工藝開(kāi)發(fā)的秘笈
原料藥在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中各個(gè)環(huán)節(jié)中都十分關(guān)鍵，尤其在項(xiàng)目進(jìn)入臨床階段后，對(duì)原料藥的需求更大。原料藥的生產(chǎn)過(guò)程十分復(fù)雜，而且容易受環(huán)境參數(shù)如: 溫度、濕度、壓力等等的影響，有些原材料更有一定危險(xiǎn)性，因此在進(jìn)行原料藥的擴(kuò)大工藝時(shí)，除了要考慮其質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益外，更要考慮其安全性。通過(guò)反應(yīng)篩選進(jìn)行原料藥的工藝開(kāi)發(fā)，可以尋找最佳的反應(yīng)條件、最佳的催化體系，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)選擇性的優(yōu)化，并獲得盡可能低的雜質(zhì)含量目標(biāo)產(chǎn)物。
原料藥
工藝開(kāi)發(fā)
為了應(yīng)對(duì)以上的挑戰(zhàn)，Procos S.p.A 公司去年年初就正式宣布應(yīng)用 Chemspeed 自動(dòng)研發(fā)系統(tǒng)，作為研發(fā)團(tuán)隊(duì)使用的工具，以?xún)?yōu)化支持 NDA (New Drug Application – 新藥申請(qǐng)) 項(xiàng)目的工作速度。
Procos S.p.A 公司是一家合同開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu) (CDMO)，從事活性藥物成分 (API)、高級(jí)中間體和相關(guān)服務(wù)的開(kāi)發(fā)、放大和生產(chǎn)。
Procos S.p.A? 公司透露
“借助 Chemspeed 這項(xiàng)先進(jìn)的技術(shù)，將進(jìn)一步提高 API 開(kāi)發(fā)和提交給相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu) (如 FDA) 的時(shí)間。此外，它還將加快新藥申請(qǐng)的時(shí)間表、增加試驗(yàn)的數(shù)量，以及報(bào)告遵循行業(yè)指南的數(shù)據(jù)，包括 21 CFR 第 11 部分。”
Chemspeed 為 Procos S.p.A 公司定制的自動(dòng)化方案 – ?Chemspeed Autoplant Prores 系統(tǒng)。它擁有 12 個(gè)獨(dú)立的工藝開(kāi)發(fā)反應(yīng)釜，每個(gè)反應(yīng)釜有獨(dú)立溫控以及攪拌速度等單獨(dú)條件的控制，反應(yīng)釜可以耐 100bar 的壓力，最高使用溫度為 250℃。在如此高水平的自動(dòng)化技術(shù)協(xié)助下，催化系統(tǒng)篩選、溫度、壓力和反應(yīng)量或優(yōu)化設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)幾天就能完成，亦可進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估實(shí)驗(yàn)的可變性。
應(yīng)用與效益
1. 高通量反應(yīng)篩選
Procos 使用 Chemspeed Autoplant Prores 系統(tǒng)進(jìn)行了一個(gè)高通量反應(yīng)篩選的 DoE，研究了不同變量對(duì)一個(gè)對(duì)映選擇性 SN2 反應(yīng)結(jié)果的影響，即通過(guò) D-Optimal Design，同時(shí)研究三個(gè)多層次的定性變量 ＋ 一個(gè)定量變量，從而在 250 多個(gè)可能組合中選擇了 40 個(gè)實(shí)驗(yàn) (+8 個(gè)重復(fù)) 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
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篩選結(jié)果
對(duì)映體過(guò)量最有影響的因素為: 化合物 A、4 號(hào)堿、2 號(hào)溶劑、較低的反應(yīng)溫度值。
2. 對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)
Procos 公司進(jìn)行了另一個(gè)對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)的研究，通過(guò)面中心復(fù)合設(shè)計(jì) (Face Centered Central Composite Design) 在 3 級(jí) 4 個(gè)變量 ＋ 3 個(gè)中心點(diǎn)規(guī)劃一組 27 個(gè)反應(yīng)，對(duì)對(duì)映體過(guò)量成功進(jìn)行了優(yōu)化。
以上 Procos 的實(shí)驗(yàn)過(guò)程都在 Chemspeed 自動(dòng)化研發(fā)平臺(tái)上進(jìn)行，所有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都被完整記錄，包括：溫度、壓力、配料率、攪拌時(shí)間、轉(zhuǎn)速等等，可用于進(jìn)一步的評(píng)估及溯源。
與傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法相比，應(yīng)用自動(dòng)化研發(fā)系統(tǒng)使研究人員能夠在更短時(shí)間內(nèi)完成化學(xué)工藝的研究，完成工藝優(yōu)化，大大提升其產(chǎn)出率。同時(shí)，全流程的自動(dòng)化亦很大程度上降低了處理化學(xué)成份時(shí)對(duì)科研人員的危害。
參考資料：
1. PROCOS S.p.A, Feb 1 2022, PROCOS SPA Announces the Launch of CHEMSPEED Automation Technology (Press Release),?www.procos.it.
2.?Mr. Simone Manzini,?Mr. Paolo Paissoni (2022),?A modern tool to accelerate Process Development to match the customer’s timeline, PROCOS R&D Lab Automation, www.procos.it.