[流通池法溶出度測試] 最小化仿制藥生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)
2016 年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局 CFDA 有關(guān)公告明確了仿制藥一致性評(píng)價(jià)的對象和時(shí)限。大部分化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應(yīng)在 2018 年底前完成一致性評(píng)價(jià)。
因此，絕大多數(shù)需要通過體內(nèi)生物等效性試驗(yàn) (BE) 來證實(shí)自研產(chǎn)品與原研產(chǎn)品在臨床使用上的可替代性，即療效和安全性一致。這意味著臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的需求量極大。
生物等效性實(shí)驗(yàn) (BE)：是通過對比仿制制劑和對照制劑 (原研藥) 在人體內(nèi)吸收的程度和速度的異同，來判定仿制制劑與原研制劑的藥效學(xué)異同，體內(nèi)一致可以說是仿制藥臨床前研究階段的終極目標(biāo)。
但由于生物等效性實(shí)驗(yàn) (BE) 試驗(yàn)的復(fù)雜性決定了試驗(yàn)的進(jìn)行時(shí)間周期長、費(fèi)用高，因此在研發(fā)實(shí)際的操作過程中，對每一批次的樣品都進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn) (BE) 測試顯然是不現(xiàn)實(shí)的，特別在處方和工藝摸索階段中更為明顯。
而體外的溶出度試驗(yàn)，可以有效地反映體內(nèi)的溶出情況，因而是藥品在處方和工藝篩選階段，以及上市產(chǎn)品質(zhì)量控制階段的一個(gè)有效方式。
而溶出度測試作為仿制藥開發(fā)中的重要手段，無疑是制藥企業(yè)提升工作效率的關(guān)鍵。一個(gè)良好的溶出度測試方法，可以有效地預(yù)測體內(nèi)的溶出行為，從而增加生物等效性實(shí)驗(yàn) (BE)的成功率。
流通池法溶出度測試 (美國藥典第四法)：是利用溶出介質(zhì)的流動(dòng)來溶解藥品的，更接近于人體內(nèi)的循環(huán)方式，更為真實(shí)地反映了藥物在體內(nèi)的溶出行為，大大增加了體外方法預(yù)測體內(nèi)行為的可靠性。
案例分析：
某公司的 A 片劑 (屬生物藥劑系統(tǒng)分類學(xué) [BCS 1]的產(chǎn)品) 在 20 多年前上市銷售， 專利到期后，其它公司進(jìn)行了仿制 (B 片劑)。通過幾次運(yùn)用原有官方公布的體外溶出度方法進(jìn)行測試后發(fā)現(xiàn) B 與 A 體內(nèi)生物不等效，排查后發(fā)現(xiàn)有可能是溶出試驗(yàn)方法選擇不恰當(dāng)，導(dǎo)致沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn) B 與 A 的體外溶出差異。
研究人員采用流通池法代替原有的槳法，在保持其他實(shí)驗(yàn)條件不變的情況下進(jìn)行溶出度測試，發(fā)現(xiàn) B 與 A 在體外也存在差異，而且這種差異的趨勢與體內(nèi)的情況一致。最后重新利用流通池法來篩選處方，獲得與原研 A 產(chǎn)品相似的 C 產(chǎn)品之后，第二次去做生物等效性實(shí)驗(yàn)，仿制的 C 產(chǎn)品與原研 A 產(chǎn)品體內(nèi)行為一致，成功仿制了 A 產(chǎn)品。
溶出度方法開發(fā)出來了，與原研藥對比一致，生物等效性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果卻顯示兩者相差甚遠(yuǎn)，不得不回頭重新尋找原因，重新開發(fā)溶出度方法進(jìn)行評(píng)估，時(shí)間和金錢都消耗了。流通池法作為一種相對「溫和」的溶出度測試方法，更能有效將處方和工藝中的細(xì)節(jié)差異放大，特別適合仿制藥的研發(fā)過程。
流通池法在預(yù)測體內(nèi)行為的方法占有極大的優(yōu)勢。流通池法溶出度測試在仿制藥的開發(fā)中具有非常重要的意義和作用，可以最小化藥物在體內(nèi)生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)。