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結(jié)晶工藝開發(fā)中的溶劑選擇

溶劑的選擇對 API 結(jié)晶工藝開發(fā)至關(guān)重要，對產(chǎn)品的純度、晶型、形貌、工藝的收率、體積效率皆有重大影響。在結(jié)晶工藝開發(fā)中，需要建立合理的流程，對溶劑進(jìn)行高效篩選。
—— 余姝 (蘇州晶云藥物科技 – 高級研究員)

在藥物開發(fā)過程中，結(jié)晶工藝貫穿于整個 API 的分離與合成。其中，結(jié)晶工藝開發(fā)中溶劑的選擇至關(guān)重要，它影響產(chǎn)品的化學(xué)純度、固態(tài)形式(晶型)、固態(tài)屬性 (顆粒屬性)。

對化學(xué)純度的影響

根據(jù) ICH 指導(dǎo)原則，溶劑有其 “天然屬性”，分為三類。當(dāng)我們選擇某種溶劑時，已經(jīng)確定了它在產(chǎn)品中的最高殘留限。

通過溶液結(jié)晶可以除雜，但如果溶劑使用不當(dāng)，也會產(chǎn)生不需要的雜質(zhì)。例如，在常見的磺酸體系中，如果用醇做溶劑，可能會產(chǎn)生磺酸酯雜質(zhì)。因此，一開始選擇溶劑的時候，需要充分考慮它對產(chǎn)品化學(xué)純度的影響。

對固態(tài)形式 (晶型) 的影響

一些 API 在特定的溶劑中可以形成溶劑合物，可能對開發(fā)無水晶型和水合物造成干擾。

在開發(fā)某一個 API 的結(jié)晶工藝時，首先需要確定目標(biāo)晶型。有些 API 存在不止一種晶型，通過梳理晶型轉(zhuǎn)化關(guān)系圖，可以避開干擾溶劑 (可以形成溶劑化合物的溶劑)，縮小溶劑篩選范圍。

針對水合物的開發(fā)，需要研究它與無水晶型或水合物的關(guān)鍵水活度，從而確定溶劑中合適的水含量范圍。對于無水晶型的開發(fā)，除了考慮水合物的影響外，還需關(guān)注目標(biāo)晶型與其他無水晶型的關(guān)系：單變還是互變，從而確定合適的結(jié)晶溫度。

對物料固體屬性的影響

溶劑是影響晶體形貌的重要因素之一。

通過晶體生長實(shí)驗(yàn)，可以觀察到不同種類的溶劑會對晶體的大小、形貌產(chǎn)生影響。有時候溶劑比例的變化，也會對晶體形貌產(chǎn)生影響。

案例一：顆?？刂?/span>

背景

已有實(shí)驗(yàn)篩選數(shù)據(jù)，晶型轉(zhuǎn)化關(guān)系研究充分，目的改善顆粒大小，提高產(chǎn)品的堆密度。

篩選溶劑的流程

_{針對目標(biāo)晶型，前期根據(jù)晶型關(guān)系轉(zhuǎn)化圖，避開不需要的溶劑。}
_{根據(jù)溶解度結(jié)果，篩選出 8 種溶劑，進(jìn)行晶體生長評估，從中確定 4 種候選溶劑。}
_{針對 4 種候選溶劑，進(jìn)行溶液穩(wěn)定性評估，結(jié)合溶劑種類 (2 種 2 類和 3 類溶劑)，最終優(yōu)先選擇了 2 種 3 類溶劑。}
_{針對候選的 2 種 3 類溶劑，進(jìn)一步做了溶解度和結(jié)晶實(shí)驗(yàn)，最終選擇了 1 種更經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的溶劑。}
_{確定完溶劑體系后，進(jìn)行結(jié)晶工藝開發(fā)和優(yōu)化。}

案例二：晶型控制

背景

某化合物，前期已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 11 種晶型，目標(biāo)是開發(fā)其中一種無水晶型的結(jié)晶工藝。前期研究數(shù)據(jù)有限，沒有晶型關(guān)系轉(zhuǎn)化圖，為溶劑篩選增加了難度。

篩選溶劑的流程

_{對常用的 2 類和 3 類溶劑，進(jìn)行溶解度測定，得到正溶劑、反溶劑信息，再進(jìn)行晶型穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。}
_{設(shè)計(jì)了反溶劑添加實(shí)驗(yàn)，但沒有發(fā)現(xiàn)目標(biāo)晶型，實(shí)驗(yàn)陷入困境。}
_{通過前期研究資料，了解到目標(biāo)晶型是在乙腈體系制備得到。同時發(fā)現(xiàn)乙腈體系濕品為一種新晶型，晾干后轉(zhuǎn)為目標(biāo)晶型，推測目標(biāo)晶型為 desolvate。該晶型與乙腈有溶劑依賴性，選擇乙腈為溶劑。}
_{若項(xiàng)目開發(fā)時已知目標(biāo)晶型的晶型屬性，在后續(xù)溶劑選擇中可以直接確定乙腈，不需要進(jìn)行溶劑篩選工作，可以大大縮短項(xiàng)目周期，節(jié)省成本。}
_{應(yīng)用?Technobis Crystal16?, 很快地測定了在乙腈體系下的溶解度曲線和亞穩(wěn)態(tài)區(qū) (mszw)。}
_{根據(jù)獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)了降溫結(jié)晶實(shí)驗(yàn)，理想地獲得了目標(biāo)晶型。}

Technobis Crystal16 高通量結(jié)晶實(shí)驗(yàn)優(yōu)勢