從研發(fā)和質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室數(shù)字化，Merck 用了什么秘密武器？
藥物研發(fā)的科學(xué)方法通常分為假設(shè)、實(shí)驗(yàn)和分析這三方面的循環(huán)。在實(shí)驗(yàn)和分析環(huán)節(jié)，常常涉及許多繁雜的工序和參數(shù)，令人無(wú)比抓狂。目前，很多制藥企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始著手將實(shí)驗(yàn)過(guò)程自動(dòng)化，并采用自動(dòng)化分析方法來(lái)測(cè)試實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
今天，我們就以 Chemspeed 自動(dòng)化解決方案為例，看看國(guó)際藥研巨頭默克 (Merck) 是如何實(shí)現(xiàn)從研發(fā)到質(zhì)控的一站式自動(dòng)化服務(wù)。
關(guān)于默克
默克集團(tuán) (Merck KGaA) 創(chuàng)建于 1668 年，擁有約 350 年歷史，總部位于德國(guó)達(dá)姆施塔特市 (Darmstadt)，該集團(tuán)主要致力于創(chuàng)新型制藥、生命科學(xué)以及前沿功能材料技術(shù)，并以技術(shù)為驅(qū)動(dòng)力，為患者和客戶創(chuàng)造價(jià)值。
多年來(lái)，默克也在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化領(lǐng)域不斷探索。在 Merck 與 University of British Columbia 的合作項(xiàng)目中，通過(guò) Chemspeed 自動(dòng)化工作站，Merck 構(gòu)建了一套可進(jìn)行自主反應(yīng)優(yōu)化的閉環(huán)系統(tǒng)，體驗(yàn)了一把自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域的高級(jí)凡爾賽。
“我們每天都在用這套系統(tǒng)進(jìn)行大量的高通量實(shí)驗(yàn)和反應(yīng)優(yōu)化工作”
— Merck 副首席科學(xué)家, UBC 的博士生
研發(fā)前期面臨的挑戰(zhàn)
通過(guò)和 AI 運(yùn)算法進(jìn)行集成，Merck 在 Chemspeed 平臺(tái)配置了在線 HPLC 進(jìn)樣閥，以此來(lái)進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)物的在線分析，并開(kāi)發(fā)了一個(gè)輕量的 Python 工具，將反應(yīng)優(yōu)化算法和反應(yīng)平臺(tái)及分析設(shè)備連接起來(lái)，建立了一套閉環(huán)系統(tǒng)。
Melodie 和她的團(tuán)隊(duì)選擇了 Pd 催化 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)驗(yàn)證該套系統(tǒng)，這類反應(yīng)是藥物研發(fā)中的一個(gè)基礎(chǔ)反應(yīng)，但卻及其重要。在反應(yīng)選擇性上，Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)一直面臨著很大的挑戰(zhàn)，因?yàn)榉磻?yīng)過(guò)程除了受催化劑配體影響之外，還受其他連續(xù)參數(shù)的影響，所以，對(duì)于 Chemspeed 系統(tǒng)，這是一個(gè)包含使用 “分類連續(xù)參數(shù)” 的完美多變量?jī)?yōu)化挑戰(zhàn)。
實(shí)驗(yàn)內(nèi)容從一個(gè) Pd 前驅(qū)體和磷配體開(kāi)始，反應(yīng) 2 小時(shí)，篩選 5 個(gè)變量。Melodie 和她的團(tuán)隊(duì)不僅配置算法優(yōu)化來(lái)最大化 E 構(gòu)型產(chǎn)物的產(chǎn)率，同時(shí)也最小化 Z 構(gòu)型產(chǎn)物的產(chǎn)率及催化劑負(fù)載量、偶聯(lián)劑用量，篩選方案涉及共計(jì) 120 個(gè)實(shí)驗(yàn)。
Chemspeed 自動(dòng)化 – 科技感十足，震驚實(shí)驗(yàn)人員
Chemspeed 平臺(tái)可不間斷地運(yùn)行實(shí)驗(yàn)任務(wù)，無(wú)需人工干預(yù)。另一個(gè)有趣的特點(diǎn)是，Chemspeed 還可連接自然語(yǔ)言處理功能，幫助實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)輕松地控制流程，對(duì)于實(shí)驗(yàn)人員來(lái)說(shuō)，擁有這樣的高科技，是令人驚喜的福利。
通過(guò) Chemspeed 平臺(tái)，Melodie 團(tuán)隊(duì)成功確定了獲得 65% 產(chǎn)率目標(biāo)產(chǎn)物的條件，但實(shí)驗(yàn)過(guò)程中因?yàn)槭褂昧?nbsp;DPPF (1,1′ -雙 (二苯基膦) 二茂鐵) 這種高選擇性的配體，使得實(shí)驗(yàn)成功必然性增高，所以團(tuán)隊(duì)又提出了更嚴(yán)苛的實(shí)驗(yàn)方案，來(lái)全面印證整套系統(tǒng)的使用性能。
在 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)化閉環(huán)系統(tǒng)的過(guò)程中，Melodie 團(tuán)隊(duì)了解到系統(tǒng)的分類參數(shù)選擇是這項(xiàng)優(yōu)化成功的關(guān)鍵，他們也很有興趣將 Chemspeed 平臺(tái)應(yīng)用于其他多變量?jī)?yōu)化挑戰(zhàn)中。
猶他大學(xué) Sigma 課題組應(yīng)用 – Chemspeed 工作站效果顯著
在 Melodie 團(tuán)隊(duì)的研究基礎(chǔ)上，猶他大學(xué) (University of Utah) 的 Sigma 課題組利用價(jià)鍵理論和配位場(chǎng)理論對(duì)配體的電子結(jié)構(gòu)進(jìn)行探索，并利用主成分分析法將 365 個(gè)商品化磷配體的幾百個(gè)配體的電子參數(shù)進(jìn)行降維簡(jiǎn)化到幾個(gè)關(guān)鍵的主要成分。
注: 主成分分析 (principal components analysis，PCA) 又稱主分量分析，主成分回歸分析，旨在利用降維的思想，把多指標(biāo)轉(zhuǎn)化為少數(shù)幾個(gè)綜合指標(biāo)。
Sigma 課題組的 Toby 對(duì)首批四個(gè)主成分進(jìn)行了 k 均值聚類，生成了 24 個(gè)聚類，這里用顏色表示 (如下圖)。課題組從每個(gè)聚類中選取一個(gè)配體，進(jìn)一步改善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，降低 ArBA 作為影響因素和響應(yīng)的值，提高了迭代次數(shù)，從 120 到 192。修改配體組合后，從視圖上可以看到，有一個(gè)配體效果非常好。第 161 次迭代實(shí)驗(yàn)結(jié)果目標(biāo)產(chǎn)物達(dá)到了 73% 的產(chǎn)率，選擇性從 1.5:1 提高到 2.5:1。
本篇文章根據(jù)以下網(wǎng)站內(nèi)容整理：https://www.chemspeed.com/video/data-science-driven-autonomous-reaction-optimization-by-ubc-merck-co-inc-and-chemspeed/
未來(lái)，自動(dòng)化將越來(lái)越成為人類的幫手，給研發(fā)人員帶來(lái)便捷和愉悅，Chemspeed 從研發(fā)到質(zhì)控雙重護(hù)航，在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化領(lǐng)域，給客戶帶來(lái)全新的升級(jí)體驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)人員只需通過(guò)調(diào)整參數(shù)，復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)就能馬上做起來(lái)，結(jié)果還比手工操作更為精準(zhǔn)、優(yōu)秀，這樣的設(shè)備，誰(shuí)不想立馬擁有呢？
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